En la región de las Sierras se pueden encontrar especies como el puma, el gato de las salinas, el zorro, la mara y la vizcacha. Abundan los reptiles como lampalaguas, serpientes, culebras, lagartos colorados y lagartijas. Entre las aves más características se encuentran el halcón, el carancho, el jote, la lechuza, el loro barranquero, la perdiz, el gallito copetón y el zorzal colorado. En diques, lagos y lagunas naturales hay carpas, truchas y pejerreyes. 

También la fauna autóctona está en riesgo de extinción, como el venado de las pampas. En el Parque Nacional Sierra de las Quijadas también se encuentran la tortuga de tierra argentina, la boa de las vizcacheras, el halcón peregrino, el guanaco y los zorros colorados, gris y pampa.

En San Luis existe una ley que prohíbe la modificación del hábitat original del venado de las pampas para protegerlo y preservar, al mismo tiempo, lo que queda del pastizal pampeano original en las zonas centro y sur de la provincia. 

También se ha declarado Parque Nacional a los Palmares de Papagayos, en el noreste, y en la Florida se ha creado una reserva floro-faunística donde se protegen ejemplares en peligro.